不久前揭曉的2018年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎頒給了免疫檢查點（PD-1和CTLA-4）的發(fā)現(xiàn),。這是自2015年美國前總統(tǒng)卡特宣布PD-1免疫療法治愈了他的黑色素瘤之后,，PD-1第二次被鎂光燈聚焦,。

　　和藝人的星途很像，如果說之前大火,，PD-1還是青澀的“最具潛力”,，那么此次再火它已經(jīng)成為資深的“最具實力”,。相關(guān)資料顯示,，美國FDA截至今年初批準(zhǔn)上市的PD-1/PD-L1抗體藥物已達5種，包括知名的“O藥”“K藥”,，以及羅氏的Tecentrip,、輝瑞和德國默克生產(chǎn)的Bavencio以及英國和瑞士阿斯利康生產(chǎn)的Imfinzi。

　　據(jù)醫(yī)藥巨頭發(fā)布的財報顯示,，“K藥”銷售額從2015年第一季度的0.8億美金增長為2018年第二季度16.67億美金,，“O藥”則從2015年第一季度的0.7億美金增長到2018年第二季度的16.27億美金。PD-1免疫檢查點抑制劑的治療實力從銷售量可見一斑,。

　　對付腫瘤細胞,，人類似乎找對了路?！懊庖邫z查點抑制劑”這一治癌新戰(zhàn)術(shù),，究竟是如何運轉(zhuǎn)的？人類是不是能夠就此終結(jié)腫瘤的發(fā)生呢,？

　　免疫檢查點抑制 撕下腫瘤細胞的“羊皮”

　　此次諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎的獲獎?wù)哂袃晌?，他們分別是來自美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的詹姆斯·艾利森為教授，他首次發(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統(tǒng)的T細胞,，去攻擊癌細胞,，他還首次研發(fā)出了用于免疫腫瘤療法的CTLA-4抗體；以及日本京都大學(xué)教授本庶佑,，他首次發(fā)現(xiàn)PD-1是激活T淋巴細胞的誘導(dǎo)基因,，其后續(xù)研究揭示了PD-1是免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)因子。

　　由于PD-1抗體藥物大獲成功,，與其一起獲獎的CTLA-4顯得有些默默無聞,，事實上CTLA-4抗體藥物早在2011年便被美國FDA批準(zhǔn)，但截至目前獲批上市的也只有BMS（美國百時美施貴寶）的Ipilimumab一種藥物,，其他臨床試驗中的藥物由于臨床表現(xiàn)不佳,，還沒有獲批上市。

　　CTLA-4和PD-1,，這兩個字母差別很大的名詞究竟有什么聯(lián)系,？為什么會湊在一起獲獎？

　　“他們都是免疫檢查點,?！鄙虾：Ｑ蟠髮W(xué)特聘教授、比昂生物創(chuàng)始人楊光華說,，將這個名詞拆分出“免疫”“檢查點”兩個詞來看,，會更好理解?！懊庖摺闭f明存在于免疫反應(yīng)系統(tǒng)中,，“檢查點”可以理解為交警設(shè)立的“檢查點”，體內(nèi)細胞會被免疫系統(tǒng)巡查,，對上了“暗號”就認為是“自家人”,，放行；對不上“暗號”,，就識別為“壞蛋”,，才會啟動機體免疫反應(yīng)，T淋巴細胞對癌細胞發(fā)起“圍攻”,，消滅它們,。

　　可以理解為，PD-1或CTLA-4是機體進化出來防止淋巴細胞對“自我”進行殺戮,，而只消滅“非我”,。也正因為如此，很多免疫學(xué)專家將免疫的本質(zhì)認定為是“自我”和“非我”的識別,。

　　問題來了,，“檢查點”的機制被腫瘤細胞“軍團”獲悉?！澳[瘤細胞是一類非常狡猾的細胞,，它們會使出渾身解數(shù)逃逸?！睏罟馊A說,，在與免疫系統(tǒng)的較量中，經(jīng)過千萬年的進化,，它們披上“偽善的羊皮”讓自己不被識別,。

　　讓癌細胞顯得偽善的“羊皮”被稱為“配體”。例如,，其中PD-1的配體是PDL-1,，T細胞上的PD-1要來檢查癌細胞，癌細胞把PDL-1的小手伸出來,，連連說“友軍友軍”,，T細胞一驗證，就對它們睜一眼閉一眼了,。

　　科學(xué)研究表明,，PD-L1（PD-1配體）在腫瘤組織比正常組織表達明顯升高，并且在多數(shù)腫瘤細胞表面表達,，包括非小細胞肺癌,、黑色素瘤,、胃癌、結(jié)腸癌,、乳腺癌,、胰腺癌、腎癌等,，而降低PD-1的表達水平可提高患者的總體生存率,。也就是說，腫瘤細胞讓自己的細胞表面大量表達能讓“檢查點”掃描后不示警的蛋白,，顯出“友善”的面目,，麻痹了T細胞。而上市的相關(guān)抗體藥物就是通過抑制T細胞的這個“檢查點”,，讓它不被“友善的羊皮”蒙蔽,，進而對腫瘤細胞實施攻擊。

　　抗癌之路拐了3道彎 干預(yù)越來越有效

　　“現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生率越來越高,，另外一方面腫瘤長期生存的機會越來越多,。”中國科學(xué)院院士,、細胞生物學(xué)家張學(xué)敏表示,，隨著人們對腫瘤研究的深入，對癌癥的干預(yù)將越來越有效,。

　　從放療,、化療到靶向治療再到如今的免疫治療，是基于人們對腫瘤發(fā)生的機制的認識的變化,?！按蠖鄶?shù)病人生病以后會問自己、也要問醫(yī)生：為什么會得腫瘤,？這也是科學(xué)研究要回答的問題,。”張學(xué)敏解釋,，腫瘤治療的階段大致分為3段：很早之前,，人們認識到腫瘤長得特別快，是細胞增殖周期出了問題,，因此化療藥物基于阻斷腫瘤細胞周期的生長路徑,；后來又認識到腫瘤是基因突變的問題，因此發(fā)明了靶向藥,，通過抑制基因表達控制腫瘤細胞,，靶向藥品有很好的效果，但仍然不能解決腫瘤；后來發(fā)現(xiàn)腫瘤在免疫系統(tǒng)中能夠“逃逸”“遁走”“隱形”,，免疫系統(tǒng)識別不了它們,，人們就開始探究為什么識別不了呢？發(fā)現(xiàn)以PD-1為代表的免疫檢查點把T細胞識別的通路給阻斷了,。然后,，科學(xué)家就研發(fā)出有抑制作用的抗體對抗它，后來證明有效,。

　　從3個不同階段可以看出，人們對腫瘤的認識觀發(fā)生了轉(zhuǎn)變：從最初的僅著眼于腫瘤細胞本身,，割裂,、孤立地看待腫瘤，到探索它與人體免疫系統(tǒng)的“斗爭”關(guān)系,，認識關(guān)聯(lián)和環(huán)境的重要性,，人們對腫瘤的認識更加系統(tǒng)和深入。

　　“但即使是免疫治療,，也只有大約20%的晚期病人有機會獲得新生,，獲得長期生存的可能?！睆垖W(xué)敏說,，所以對腫瘤認識還要深入，隨著科學(xué)研究對腫瘤的認識的越來越深入,，人們還會不斷地發(fā)現(xiàn)新的治療手段,，進而提高效率。

　　精準(zhǔn)治療在探索 抗癌神藥仍需療法完善

　　正如張學(xué)敏所說,，20%是目前免疫檢查點治療單藥對一般人群治療的有效率,，因此醫(yī)學(xué)學(xué)者還在開展療效改善方面的大量工作，例如聯(lián)合免疫療法,。

　　相關(guān)資料顯示,，雙免疫阻斷模式于2011年及2017年被FDA批準(zhǔn)分別用于惡性黑色素瘤以及腎細胞癌，這也預(yù)示著雙免疫阻斷已經(jīng)成為臨床上改善免疫檢查點治療療效的重要模式,。

　　令人興奮的是CTLA-4與PD-1所控制的免疫細胞與腫瘤細胞的“戰(zhàn)斗”階段并不重疊,，可以“雙管齊下”：CTLA-4單抗可以阻斷T細胞抑制信號，調(diào)節(jié)T細胞活化程度,，促進T細胞進一步增殖,，此環(huán)節(jié)主要發(fā)生于淋巴結(jié)，作用于免疫效應(yīng)的早期,。PD-1抑制劑可阻斷PD-1在T細胞與抗原遞呈細胞相互作用階段的抑制信號傳導(dǎo),，促進活化T細胞的增殖。

　　中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授陳麗昆在其相關(guān)研究中表示：“在這兩個步驟的關(guān)鍵點同時進行阻斷,，有可能帶來意想不到的效果,?！?/p>

　　“今年《新英格蘭雜志》已經(jīng)發(fā)表了多篇聯(lián)合策略的臨床研究均取得了顯著效果?！北本┐髮W(xué)腫瘤醫(yī)院副院長沈琳表示,，聯(lián)合免疫療法有望擴大從免疫療法中獲益患者的范圍，提高療效,，與單一治療方案相比更能減少副作用,。

　　此外，并不是所有的腫瘤患者都適用于某一種免疫療法,?！坝形恼聢蟾媪顺M展病例，患者在接受抗PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑的治療后,，腫瘤發(fā)生了非同尋常的快速進展,。”沈琳表示,，要甄別哪些患者能夠獲益,、哪些患者可能受損，需要有效的生物標(biāo)志物,。

　　“更好的生物標(biāo)志物可以指導(dǎo)患者選擇合適的治療并預(yù)測療效,。”沈琳說,，目前缺乏針對療效預(yù)測的生物標(biāo)志物,、針對不良反應(yīng)的預(yù)測性標(biāo)志物、缺乏針對超進展疾病的預(yù)測性生物標(biāo)志物,。

　　可見,，免疫檢查點抑制劑要達到“神藥”級別，還需要在實際治療中的療效預(yù)測,、療法精進等一系列科學(xué)探索,，才能實現(xiàn)對腫瘤患者實施最適合的精準(zhǔn)治療。（張佳星）

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